Varázsgolyóként „monoklonális antitestek az onkológiában, # 06

Ma a rosszindulatú daganatok elfoglalják az első helyen állnak a morbiditás és mortalitás. A világ felvett 10 millió új rákos esetet évente.

Elején a XX században. egy ragyogó tudós, Paul Ehrlich használta a „csodafegyver”, amikor beszél a drog, ami megtalálható és szelektíven elpusztítja a betegség oka.

Az alapszintű immunológia és a modern technológiák lehetővé tették, hogy hozzon létre egy új osztályt a rákellenes gyógyszerek - monoklonális antitestek (MAb). Ezek készült készítmények tumorellenes terápiában hatékonyabb és kevésbé toxikus. Ha a hagyományos kemoterápia - a „szőnyegbombázás”, amely befolyásolja az egészséges sejteket, immunterápia MAT - a „sebészeti sztrájk” elleni fehérjemolekulák a tumorsejteket.

Ebben az áttekintésben bemutatjuk áttekintést közelmúltban elért és kilátásai a MAT technológia a rák kezelésében.

A történelem és -fejlesztés monoklonális antitest technológia

Az első kísérlet, hogy használja az antitest rák kezelésére készült Hericourt és Richet 1895 g. Kivonatok oszteoszarkóma 50 betegnél; Az eredmények nagyon biztatóak. Mindazonáltal továbbra is a probléma a mellékhatások nestandartiziruemosti szérumok és gyenge, rövid távú hatása.

antitest kezelés fejlesztette tovább a 70-es években a XX század. Ekkorra bizonyítást nyert, hogy az így kapott szérumot antitoxinok immunglobulinok; Úgy találták, hogy antitestek gyártóra plazma sejtek. A kutatók Köhler és Milstein sikerült egy technológiát, hogy készítsen konkrét sejtvonalak, egy hibrid között egy normális antitestet termelő egér lépsejtek és egér myeloma sejtek. Heterogén kettős sejtek olyan hibridek, amelyek megtartják a képességét, hogy a sejtosztódást. Így keletkezik hibridóma előállított struktúra szempontjából teljesen azonos antitestek. Az ilyen ellenanyagok nevezzük monoklonális.

antitesthumanizálás

Az 1980-as években már több tanulmány mutatja jelenlétében allergiás reakciók akár anafilaxiás sokk, a hatásosság hiánya az egér ellenanyagok a végrehajtása a mechanizmus a pusztulás a célsejtben.

Előállítása Humán antitestek és humán eredetű antitestek részlegesen vált lehetővé való klónozása után immunglobulin géneket és a fejlesztés a génsebészeti technikák. Amint a tüdőben, és a nehéz láncok az ellenanyag konstans régiót és egy variábilis régiót, amely közvetlenül kötődik az antigénnel. Konstans és variábilis régiói a több, egymástól függetlenül kódolt genetikai szegmensek. A géntechnológia technológia lehetővé teszi a hibrid antitestek egér / humán, különböző mértékben „humanizálásából”. A legtöbb korai változatát ilyen hibrid antitestek kiméra antitestek. A kiméra ellenanyag konstans régiói humán eredetűek, míg a variábilis származó egér. Egy tipikus példa a kiméra antitestek - rituximab.

A második generációs kiméra antitestek - humanizált ellenanyag, amelyben egéreredetű csak kis részletekben a változó antigénkötő régiókat. A humanizált antitestek alacsony immunogenitást. Egy tipikus példa a humanizált antitest alemtuzumab.

Ahogy a kiméra és humanizált antitestek olyan területeken közvetlenül kötő antigén nyert immunizált állatokban. Az elmúlt évtizedben módszereket terveztek egy teljesen humán ellenanyagok, megkerülve a szakaszban a humán immunizációs.

Tehát ma, amikor a MAT kapjuk, amit génsebészeti módszerekkel, gyakran megkerülve a szakaszában immunizálás, kulcsfontosságú, hogy a meghatározása a „monoklonális antitest” éppen a hasonlóság antitestek, nem csak előállítani a monoklonális B-sejtek.

A monoklonális antitestek a rák kezelésében

A alkalmazó tumorterápia kétféle MAb:

• egyszerű vagy konjugálatlan - MAT, nem jár semmilyen citotoxikus anyagok;
• Konjugált - MAT, a terápiás hatás, amely annak köszönhető, hogy a csatolt antitest anyagokat (radioaktív részecskék, citosztatikumok vagy toxinok).

Egyszerű monoklonális antitestek

Leghatékonyabban használják az onkológiában MAT - MAT egyszerű. Ezek különböző gyakorlására azok hatása a rák. Néhány ellenanyag kötődését a megfelelő antigént kiváltó természetes immunválaszt mechanizmusok, amelyek elpusztítják a tumorsejteket. Egyéb MAT valójában nem lép kölcsönhatásba az emberi immunrendszer. Hatásuk keresztül valósul kötődését antigének, amely sejtproliferáció vagy tumor növekedését.

A hatásmechanizmus antitestek lehet tekinteni például alemtuzumab (Campath) - gyógyszer krónikus limfocitás leukémia. Változó régió alemtuzumab kötődik az antigénnel CD52 a limfociták felszínén, és egy konstans régiót - Fc-receptorokkal felszínén citotoxikus sejtek, amelyek elpusztítják a cél (ADCC - antitest-függő sejt-közvetített citotoxicitás). Továbbá, MabCampath aktiválja a komplement rendszert, ami a komplex képződését, megsemmisítése membrán a rosszindulatú sejtek (CDC - komplement-dependens citotoxicitás). Ez a két mechanizmust, valamint az apoptózis indukciója tartják működéséhez elengedhetetlen ezen antitestek.

Annak érdekében, hogy a kezelés hatékonyságát, mielőtt a kezelés kezdetén ajánlott szűrés expressziós szintjét CD20-receptorok.

Alemtuzumab (Mabkempas, Campath) - humanizált monoklonális ellenanyag az antigén CD52, amelyek csak kis adagokban közvetlenül kötődnek az antigén, a patkány eredetű, és a többi, a molekula - az emberi.

Expresszált CD52 antigént a membránon a legtöbb normális és rosszindulatú érett T és B limfociták egy nagyon nagy sűrűségű - körülbelül 500.000-molekulák sejtenkénti (szemben a CD20 antigén, amelynek az expressziója sűrűsége körülbelül 8000 molekulák sejtenkénti). Molekulák CD52 antigént fedelet körülbelül 5% a teljes limfocita sejtfelszíni és amely minden sejten jelen CLL betegek a betegség. Ez magyarázza a rendkívül magas aktivitása alemtuzumabbal ellen CLL és a T-sejtes lymphoma, és nincs szükség, hogy meghatározzuk a kifejeződésének szintje CD52 kezelés előtt.

Campath használják elsősorban a CLL kezelésére refrakter betegeknél a hagyományos kemoterápiával, fludarabin, valamint az első vonalbeli kezelés betegeknél rendkívül kedvezőtlen prognózissal miatt a genetikai rendellenességek, például deléciója a p53 gén.

Campath hatásos volt a T-prolimfocitikus leukémia (T-PLL). Ez egy ritka, de nagyon agresszív betegség, általában ellenáll a kemoterápia. Jó eredményeket kapunk Campath terápiájában kután T-sejtes limfómák - Sezary-szindróma és a mycosis fungoides.

Fontos megjegyezni, hogy a MabCampath nincs semmilyen hatással a vérképzési őssejtek a csontvelőben, és nem akadályozza az újratelepítési a vérképző rendszer normál limfociták a kezelés után.

Az elmúlt években, Carnpath csökkentésére használják a reakció az „graft-versus-host” allogén őssejt-transzplantáció. Előzetes tisztítási a graft ex vivo használó Campath 8-szor csökkenti előfordulásának akut reakciók „mester”, amelyek az elsődleges halálok a betegek transzplantáció után.

Jelenleg Campath tanulmányozták szerepet terápia bizonyos autoimmun betegségek (rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex).

A hatásmechanizmus egyes monoklonális antitestek (trastuzumab, cetuximab és bevacizumab) valósul nélkül immunmechanizmusokkal.

A trasztuzumab - rekombináns humanizált elleni MAb HER2 / neu-receptorok tartozó epidermális növekedési faktor receptorok. Hogy a HER2 / neu emlőrák szövetben megtalálható 20-30% -ánál, és kíséri éles az apoptózis csökkenését, megnövekedett sejtproliferáció, lecsökkent számú ösztrogén receptorok a tumor csökkenti a hatékonyságát a kemoterápia és endokrin terápiát. Herceptin blokkok proliferációt, apoptózist indukál a célsejtek és antiangiogén aktivitással. A gyógyszer használatát jóváhagyták monoterápiaként kifejezése HER2 / neu kombinálva a metasztatikus emlőrák és citotoxikus kemoterápiával betegeknél, akik korábban nem kaptak kemoterápiát. A kezelés előtt a Herceptin szükséges szűrésére expressziós szintjének a HER2-receptorok.

Bevacizumab (Avastin) egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a biológiailag aktív vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és annak semlegesített, amely csökkenéséhez vezet a erezettség és a tumor növekedés gátlás.

Jelenleg végzett több mint 130 klinikai vizsgálatokban a bevacizumab 25 különböző típusú rák, beleértve a mellrákot, vastagbélrákot, világos sejtes vesesejt karcinóma, nem-kissejtes tüdőrák, melanoma.

Monoklonális antitest, mint a hatóanyag hordozók

Az utóbbi években az IWA óta használják a szállítás a citotoxikus szerek tumorsejtekbe közvetlenül, így elkerülhető kárt az egészséges szövetek, hogy megoldja a problémát, hogy egy gyenge anti-tumor hatását az egyes antitestek miatt képtelenek mélyen behatolnak a szövet egy szilárd tumor.

Attól függően, hogy az aktív anyag kapcsolódik egy antitesthez konjugált MAb vannak osztva a következő csoportok:

• Radioaktív részecskék (ez a fajta terápia is nevezik radioimmunterápiájában);
• citosztatikumok;
• toxinok (vagy immuntoxin).

Jelenleg, a terápia a tumorok a világban regisztrált csak két monoklonális antitestek kötődnek a radioaktív részecskéket.

Zevalin kötődik mind malignus mind normál B-limfocitákat, ezért az eltávolítása egészséges hordozó sejtek CD20 antigén, a perifériás vér-rendszer, a betegek egy adag egyszerű első antitest. Eltávolítása után a célsejtek perifériás vérből CD20-jelzett ellenanyag képes specifikusan kötődni a tumorsejtekhez. Ez biztosítja a magas biológiai szabad daganatgócokból pozíció és megakadályozza a terjedését a radioaktivitás a testen keresztül a keringő limfociták.

90% -a az effektív energiáját ittrium-90 - abban a formában, amelyben használják a készítményben Zevalin - működik mélységben 5 mm, miáltal az összes lehetséges káros hatást a egészséges szövetet minimalizálható. Az ittrium-90 kibocsátása csak β-sugárzás, így az alkalmazás nem szükséges Zevalinnal kórházban ápolt betegek vagy izolálni. Zevalin kezelés 90Y biztonságosan lehet elvégezni az ambuláns.

Magyarországon a gyógyszer a regisztrációs folyamatot.

Ami MAT kapcsolódó kemoterápiás gyógyszerek jelenleg rendelkezésre álló, és a gyógyszerek ebben a csoportban nincsenek jelen.

Immuntoxinok hozzáadásával nyert bakteriális MAb (diftéria toxin, a Pseudomonas aeruginosa exotoxin A) vagy növényi toxin (szaporin vagy ricin A). Az eredmények az első klinikai vizsgálatok immunmérgek mutattak nagy ígérete módszer.

Az egyetlen immunotoxin jelenleg regisztrált kezelésére rosszindulatú betegségek, a gemtuzumab ozogamicin (Milotarg). kezelésére használt akut mieloid leukémia az idősek. Milotarg egy humán antitest antigénhez CD33, amely jelen van a legtöbb leukémiás sejtek kombinálva toxin calicheamicin. Magyarországon a gyógyszer nem regisztrált.

Kilátások a fejlődés a MAT technológia a rák kezelésére

Minden évben az IWA egyre inkább használják a rák kezelésére. A daganatellenes ellenanyagok képezik 50% a piac összes eladott MAb készítmények; Összehasonlításképpen, 37% a piac által elfoglalt antitestek korrekció autoimmun / gyulladásos betegségek, 11% - MAT a légzőszervi betegségek kezelésére, és 2% - a kardiovaszkuláris. Ez a rés tovább fokozzák, mivel a 400 vizsgálatok, amelyek most folynak a MAT 250 akár tanulmányok az onkológia területén: emlőrákos betegek, petefészekrák, végbélrák, a limfómában szenvedő betegek és a kissejtes tüdőrák.

Annak ellenére azonban, a siker a MAT, megvannak a maga korlátai ezt a technológiát. MAT - túl nagy molekulák, nem képes behatolni a sejtbe, vagy mélyen a szövetbe. Ezeket nem lehet orálisan alkalmazható. MAT technológiai termelés még mindig nagyon drága, ami befolyásolja a gyógyszerek költségei.

Mégis, a MAT számos fontos jellemzői: nagy szelektivitása akció, alacsony a toxicitása, és képes aktiválni az immunrendszert a harcot a tumorsejteket.

Számos biotechnológiai és gyógyszeripari vállalatok most dolgozik egy új generációs AIT technológiák előnyeit egyesíti a MAT és a kis molekulájú gyógyszerek nagy specifitással és alacsony toxicitása, képes fellépni a tárgyakra, felismerhetetlen modern MAT, köztük az enzimek aktív helyére és receptorok . Ezek a monoklonális antitestek, nagyobb a stabilitása, amely lehetővé teszi a lehetőségét, hogy ezek szájon át, inhalációval vagy lokálisan.

A világ tartott egy hatalmas számú vizsgálat MAT: 10-ből 4 gyógyszerek, amelyek a végső szakaszában tesztelés - a MAT. Új biotechnológiai ma nagyobb esélye, hogy növelje az aktív életévek rákbetegek, és vezet a győzelem a rák a jövőben.

Az irodalom, forduljon a szerkesztő.

EA Nikitin. PhD
O. I. Glazkova. PhD
Hematológiai Kutató Központ, Budapest